Nadużywanie antybiotyków – przyczyny i skutki

W 1928 roku, Aleksander Fleming zaobserwował w warunkach In vitro (na płytce Petri’ego) hamowanie wzrostu gronkowca złocistego przez szczep grzyba pleśniowego Penicillium notatum. Jednak dopiero w 1938 r. udało się wyizolować penicylinę – substancję odpowiedzialną za to zjawisko. Produkcję jej opracował najpierw na skalę laboratoryjną wraz z Florey’em i Chainem (nagroda Nobla, 1945 r.), a następnie w USA, firmie Pfeizer udało się ją zacząć produkować na skalę przemysłową (1945 r. USA). Tym samym rozpoczęła się nowa era w walce z zakażeniami bakteryjnymi, które były wówczas przyczyną bardzo wysokiej śmiertelności.

Po wprowadzeniu do lecznictwa penicyliny, Fleming, w trakcie swego wykładu Noblowskiego w 1945, ostrzegał przed konsekwencjami jej nadużywania, co niestety w następnych latach zostało poparte gwałtownym wzrostem oporności gronkowców na ten antybiotyk

Natomiast kolejnym poważnym problemem w walce z zakażeniami gronkowcowymi okazało się pojawienie w 1961 roku rozprzestrzeniających się klonalnie, szczepów metycylinoopornych gronkowca złocistego (MRSA methicillin resistant Staphylococcus aureus), które jednocześnie wykazują oporność na wszystkie antybiotyki β-laktamowe (z wyłączeniem ceftaroliny i ceftobiprolu). W Indiach, gdzie stosowanie antybiotyków nie jest właściwie nadzorowane – odsetek szczepów MRSA może nawet sięgać w szpitalach do 80% izolowanych S. aureus [1], podobnie wysoki odsetek jest notowany w Korei Południowej – ok. 60% [2]. Sytuacja jest również poważna w Europie i są kraje , w których MRSA stanowią nawet 50% inwazyjnych izolatów gronkowca złocistego (www.ecdc.europa.eu).

Obecnie zjawisko narastania oporności bakterii na antybiotyki stanowi jeden z najpoważniejszych problemów medycznych, epidemiologicznych a nawet ekonomicznych. Sprzyja tej sytuacji nadużywanie antybiotyków, a także bagatelizowanie problemu wynikające m.in. z braku wyobraźni zarówno lekarzy jak i chorych, o tym że antybiotyk może kiedyś przestać działać. W konsekwencji mamy coraz większą perspektywę braku opcji terapeutycznych w zakażeniach bakteryjnych. Nieuzasadnione stosowanie antybiotyków dotyczy w dużej mierze chorób wirusowych, które np. w ostrych zakażeniach dróg oddechowych są przyczyną ok. 80% infekcji. Niewłaściwe rozpoznanie etiologii wirusowej, nieuzasadniona asekuracja lekarza przed rozwojem infekcji bakteryjnej mimo braków jej objawów klinicznych, a nawet wręcz wymuszanie przez pacjentów włączania antybiotykoterapii, jest niestety częstą przyczyną jej nadużywania.

Ogromnym błędem jest wykorzystywanie antybiotyków, które pozostały po leczeniu zakażenia np. u pozostałych domowników, czy aplikacja tego samego antybiotyku, który kiedyś pomógł, bez wizyty u lekarza i wykonania badania mikrobiologicznego. Wiedza na temat zakresu działania antybiotyków jest czasami zaskakująco niska, bywają chorzy, którzy wierzą, że antybiotyk pomoże na wszystko, na ból głowy, bóle mięśniowo-stawowe czy grypę. Nadużywanie antybiotyków przez ich wielokrotne stosowanie (kolejnych z innej grupy), tłumaczone nieuzyskaniem poprawy u chorego, w terapii empirycznej prowadzi często do poważnych konsekwencji wynikających z działań niepożądanych, rozwoju zakażeń grzybiczych, selekcji szczepów opornych .

Działanie antybiotyku skierowane jest nie tylko na patogen wywołujący zakażenie, ale również na inne bakterii stanowiące naturalną florę fizjologiczną organizmu. Jej niszczenie sprzyja dominacji gatunków niewrażliwych, co może prowadzić do rzekomobłoniastego zapalenia jelit spowodowanego przez Clostridium difficile, groźnego, zagrażającego życiu zakażenia, szczególnie u osób, z obniżoną odpornością, w podeszłym wieku [3].

Nieskuteczność antybiotykoterapii empirycznej zastosowanej przez lekarza może wynikać z nieznajomości aktualnej sytuacji epidemiologicznej w danym rejonie, szpitalu, czy oddziale, dotyczącej procentowego udziału oporności poszczególnych gatunków bakteryjnych na najczęściej stosowane antybiotyki. Taką wiedzą musimy dysponować zwłaszcza w odniesieniu do gatunków bakterii u których często występuje zjawisko antybiotykooporności i które odpowiadają za najczęstsze zakażenia u człowieka. Te groźne gatunki, ze względu na wieloantybiotykooporność, często nazywane alarmowymi, to przede wszystkim Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Enterococcus spp., Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter baumannii.

Ponadto, lekarze nie zawsze sięgają po lek, który spełnia kryteria medycyny opartej na dowodach a więc wybór nie jest zgodny z aktualnymi rekomendacjami antybiotykoterapii opracowywanymi przez towarzystwa naukowe, a w Polsce także w ramach Narodowego Programu Ochrony Antybiotyków (NPOA; www.antybiotyki.edu.pl). Takie postępowanie zwiększa ryzyko niepowodzenia terapeutycznego, powstawania antybiotykoopornych szczepów i ich rozprzestrzeniania się, i w większym stopniu naraża pacjenta na działania niepożądane leku.

Nieskuteczna antybiotykoterapia może mieć również związek z nieznajomością naturalnej oporności danego patogenu, która bezwzględnie eliminuje zastosowanie leku przeciwbakteryjnego np.: naturalna oporność mykoplazm i chlamydii na antybiotyki β-laktamowe, czy enterokoków opornych na sulfonamidy, Proteus mirabilis, P. vulgaris, P. rettgeri na nitrofurany czy Pseudomonas aeruginosa na aminopenicyliny, amoksycylinę z kwasem klawulanowym, cefalosporyny I i II generacji, ponadto ertapenem, trimetoprim/sulfametaksazol, tygecyklinę [4].

Natomiast największe prawdopodobieństwo skutecznej eliminacji zakażenia umożliwia celowana antybiotykoterapia. Oparta jest na wyniku mikrobiologicznym i antybiogramie, ale nie jest niestety wystarczająco często stosowana w praktyce ambulatoryjnej. Poważne konsekwencje nadużywania antybiotyków są związane z ich stosowaniem u zwierząt hodowlanych, głównie trzody chlewnej i drobiu.

Istnieją opinie, że zmiany we florze bakteryjnej przewodu pokarmowego zwierząt mogą mieć wpływ na lepszą przyswajalność u nich składników pokarmowych i większe przybieranie masy ciała. Antybiotyki bywają stosowane „profilaktycznie” w zapobieganiu zakażeniom u zwierząt. W konsekwencji jest to niestety kolejna metoda generowania odzwierzęcych szczepów opornych. Ten proceder mimo, że w UE jest zabroniony ale nadal w wielu krajach świata ciągle popularny. W niektórych państwach europejskich zaobserwowano niepokojący wzrost występowania opornych na metycylinę szczepów gronkowca złocistego pochodzenia zwierzęcego LA-MRSA (Livestock -associated MRSA). Są to np.: Austria, Dania, Finlandia, Niemcy, Holandia, Węgry, ale także Polska [5, 6]. Izolowane szczepy LA-MRSA powodowały głównie zakażenia skóry i tkanek podskórnych oraz układu oddechowego. Rezerwuarem S. aureus bywają nie tylko zwierzęta hodowlane ale również psy i koty, które mogą ulegać zakażeniom i być nosicielami, a szczepy te często pozyskują od swoich właścicieli.

Przeprowadzone badania kotów w USA wskazały na 7% udział MRSA w zakażeniach S. aureus i 20% kolonizację S. aureus u zdrowych zwierząt [7]. Realizacja rozporządzeń dotyczących ograniczenia stosowania antybiotyków u zwierząt gospodarskich jest szczególnie trudne w takich krajach jak Chiny czy Indie, gdzie wg szacunków, wzrost ich stosowania z ponad 15 000 ton w 2010 roku ma sięgnąć do 40 000 ton w roku 2030 [8]. Są to kraje, które mają duży problem z występowaniem szczepów wieloopornych. Niepokojące jest pojawienie się szczepów MRSA opornych na wankomycynę (VRSA ,ang. vancomycin resistant Staphylococcus aureus). Gen oporności został przeniesiony na transpozonie od wankomycyno- opornych Enterococcus faecalis [9].

W ograniczaniu nadużywania antybiotyków i w prowadzeniu racjonalnej antybiotykoterapii niesłychanie ważna jest aktualna wiedza dotycząca występowania szczepów opornych oraz analiza popełnianych błędów, które mogą mieć wpływ na ich występowanie. Szybko zachodzące zmiany w materiale genetycznym bakterii, ich ogromne możliwości przystosowawcze do niekorzystnych warunków otoczenia (obecność antybiotyków w wysokich stężeniach, albo zbyt niskich subinhibicyjnych dawkach), prowadzą do powstawania wielooporności, poprzez łączenie różnych mechanizmów ich nabywania (mutacje, horyzontalne przekazywanie genów oporności na ruchomych elementach genetycznych). Prowadzi to do nagromadzenia wielu genów oporności odpowiedzialnych za złożone mechanizmy krzyżowej oporności, które mogą występować równocześnie u jednego izolowanego szczepu czy to z grupy ziarenkowców Gram-dodatnich (np.: MRSA, MLSB, VRE i in.), czy pałeczek Gram-ujemnych (np.: ESBL, MBL, KPC, OXA, NDM i in.) [10].

Do działań powodujących ograniczanie rozprzestrzeniania się bakterii wielolekoopornych należy szybka diagnostyka zakażeń, we wskazanych sytuacjach wykrywanie bezobjawowego nosicielstwa (badania przesiewowe) oraz efektywne przerywanie dróg jego transmisji. Kluczową rolę spełnia skuteczna, spójna i konsekwentna polityki antybiotykowa, a w szpitalu dodatkowo dobrze funkcjonujące programy kontroli zakażeń. Obserwowana w ostatnich latach tendencja zmniejszania się skuteczności leków przeciwbakteryjnych ze względu na rozprzestrzenianie się szczepów wieloopornych staje się wyzwaniem dla medycyny na całym świecie i dotyczy prawie wszystkich dyscyplin i specjalizacji medycznych: lekarzy, mikrobiologów, farmaceutów. To też stwarza pilną konieczność ścisłej kontroli przepisywania i stosowania antybiotyków poprzez szeroką edukację i nadzór nad ich stosowaniem.

Trudno sobie wyobrazić, aby skutek nadużywania antybiotyków spowodował wyczerpanie tej grupy leków i zupełny brak możliwości jej stosowania z powodu powszechnie występujących szczepów wieloopornych. Niestety, nadużywanie antybiotyków i ich wysoka konsumpcja – właśnie do tego zmierza. Znakomitym przykładem jest wprowadzenie furazydyny dostępnej bez recepty (lek OTC) co już zaowocowało niezwykle wysoką i nieracjonalną jej konsumpcją i jednocześnie najwyższą w Europie opornością na ten lek szczepów E. coli izolowanych z zakażeń dróg moczowych (>30% szczepów opornych). Ta wysoka oporność nie pozwala na podejmowanie decyzji o empirycznym leczeniu furazydyna zakażeń dróg moczowych. Można to jedynie zalecać po wykonaniu badania mikrobiologicznego z antybiogramem i stwierdzeniu wrażliwości na ten lek. W przeciwnym razie narażamy pacjenta na działania niepożądane tego leku, często zresztą poważne i na promowanie powstawania i rozprzestrzeniania się lekooporności.

Światowa Organizacja Zdrowia po przeanalizowaniu danych na temat antybiotykooporności w krajach członkowskich wydała raport, który zawiera poważne ostrzeżenie mówiące o możliwości szybkiego nadejścia ery postantybiotykowej. Rekomenduje opracowanie w każdym kraju narodowych strategii walki z antybiotykoopornością. Musi ona obejmować monitorowanie lekoopornych szczepów i konsumpcji antybiotyków, a także skuteczne programy kontroli zakażeń oraz szeroką edukację zarówno profesjonalistów jak i decydentów w ochronie zdrowia oraz całego społeczeństwa.

dr hab. n. med. Alina Olender
Katedra i Zakład Mikrobiologii Lekarskiej
Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Piśmiennictwo
1. Thati V, Shivannavar CT, Gaddad SM.: Vancomycin resistance among methicillin resistant Staphylococcus aureus isolates from intensive care units of tertiary care hospitals in Hyderabad. Indian J Med Res 2011; 134: 704-708
2. Song KH, Kim ES, Sin HY, et al.: Korea INfectious Diseases (KIND) study group. Characteristics of invasive Staphylococcus aureus infection in three regions of Korea, 2009-2011: a multi-center cohort study. BMC Infect Dis 2013; 13: 581-589
3. Sokol H, Jegou S, McQuitty C, at al.: Specificities of the intestinal microbiota in patients with inflammatory bowel disease and Clostridium difficile infection. Gut Microbes 2017; 8:1-6. doi: 10.1080/19490976.2017.1361092.
4. http://www.korld.edu.pl/pdf/eucast/Expert_rules_v.2.0_2013.pdf
5. Van Cleef AGL, Monnet LD, Voss A, et al.: Livestock-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus in humans, Europe. Emerg Infect Dis 2011; 17: 502-505
6. Mroczkowska A., Zmudzki J., Marszałek N. et al.: Livestock-associated Staphylococcus aureus on Polish pig farms. PLoS One 2017;12:e0170745.doi:10.1371
7. Borowiec K, Płoneczka-Janeczko K, Rypuła K.: Koty i psy jako rezerwuar Staphylococcus aureus. Post Hig Med. Dos 2014; 68: 992-997
8. Van Boeckel TP, Brower C, Gilbert M, Grenfell BT, Levin SA, Robinson TP, Teillant A, Laxminarayan R.: Global trends in anitimicrobial use in food animals. Proc Natl Acad Sci USA 2015; 112: 5649-5654
9. Centers for Diseases Vontrol and Prevenation. Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus – Pennsylvania 2002. Morb Mort Wkly Rep 2002;51:902
10. http://www.korld.edu.pl/spec_rekomendacje.php

Artykuł opracowany w ramach realizacji programu polityki zdrowotnej
pn. „ Narodowy Program Ochrony Antybiotyków na lata 2016-2020”

Podziel się !
Pokaż przyciski
Ukryj przyciski